致癌驱动基因（例如ALK）变异是已知的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药机制。ALK变异可分为突变和重排，可使用不同的诊断方法检测。如果患者目前正在接受EGFR-TKI靶向治疗，随后检测到ALK基因变异，下一步如何治疗？国际知名专家指出将EGFR-TKI与匹配的靶向治疗相联合是一种有前途的策略。
致癌驱动基因（例如ALK）变异是已知的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药机制。ALK变异可分为突变和重排，可使用不同的诊断方法检测。如果患者目前正在接受EGFR-TKI靶向治疗，随后检测到ALK基因变异，下一步如何治疗？国际知名专家指出将EGFR-TKI与匹配的靶向治疗相联合是一种有前途的策略。
本文作者
Stephanie Saw
新加坡国家癌症中心
Molly Li
香港中文大学
Sun Min Lim
韩国首尔延世大学医学院
TKI无疑改善了晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存结果，但获得性耐药的发生不可避免。对于奥希替尼治疗发生的耐药，高达30%的肿瘤会出现脱靶耐药，其中高达4%的患者可发现RET和ALK等可靶向治疗的致癌融合。[1，2]疾病进展后是否应继续EGFR-TKI治疗并联合其他疗法？这一直是长期争论的问题。
尽管IMPRESS试验的结论是，在一线吉非替尼治疗进展后，继续使用第一代EGFR-TKI吉非替尼联合培美曲塞-铂类化疗没有获益，但事后分析表明，T790M突变状态可能混淆了这些结果。[3]然而，新出现的数据表明，在EGFR-TKI治疗疾病进展后继续使用奥希替尼可能有价值。[4]例如，在INSIGHT-2试验中，对于在奥希替尼耐药时发生获得性MET扩增的患者，与特泊替尼单药治疗相比，特泊替尼+奥希替尼获得了更高的客观缓解率（ORR）。[5]ORCHARD试验（NCT03944772）致力于研究阿来替尼+奥希替尼联合用于奥希替尼治疗耐药时发生ALK融合的患者；除此之外，将EGFR-TKI与匹配的融合基因靶向药物相联合的证据仅限于个例报道。
ALK突变与融合
ALK变异可分为突变和融合两种形式，其中ALK融合是NSCLC的致癌驱动因素，而ALK点突变（例如G1202R和I1171X）通常是ALK-TKI治疗后ALK重排NSCLC的耐药机制。[6]大约1%~2%的患者在接受EGFR-TKI治疗后可检测到获得性ALK融合。[7]大多数ALK融合引发的耐药是使用液体/组织下一代测序（NGS）检测到的，有时也使用免疫组化（IHC）和FISH。[8，9]与组织活检相比，液体活检NGS在检测基因融合方面的灵敏度可能较低，尤其是在肿瘤负荷较低的情况下。[10]
值得注意的是，并非所有由DNA NGS检测到的融合致癌基因都具有功能性或成为TKI耐药的原因，尤其是在检测到不常见的融合伴侣（即非EML4）时。[9，11]一项回顾性研究报告称，10%~15%涉及不常见融合伴侣的基因融合（ALK/ROS1/RET）无功能。[11]通过IHC或RNA测序进行正交验证（Orthogonal validation）对于解释不常见融合或新型ALK融合非常有价值。
一些病例报告支持将EGFR-TKI与ALK-TKI联合用于EGFR-TKI治疗后出现获得性ALK融合的患者，这种策略具有临床疗效；由于此类患者群体罕见，EGFR-TKI与ALK-TKI联合治疗策略仍缺乏高级证据。[8]
联合TKI治疗：案例研究
一名61岁女性被诊断患有IV期NSCLC腺癌，并伴有EGFR L858R突变，之前曾接受过奥希替尼治疗。奥希替尼耐药后进行了液体活检，结果显示存在新发的EML4-ALK融合（0.1%无细胞DNA）以及EGFR L858R突变。从2021年10月起，患者被分配到ORCHARD试验的奥希替尼+阿来替尼联合治疗组，并在20个月内获得了部分缓解（PR）。这位患者没有发生任何≥3级不良事件，大多数不良事件是1级肌酐升高和1级皮疹。经过大约24个月的联合治疗后，病情出现进展并改用铂类化疗。
该病例表明，针对EGFR靶向治疗耐药后发生其他基因组变异的患者，针对EGFR和新发基因变异的TKI联合治疗可产生临床获益，目的是以最小的毒性代价获得最大的获益。
图：患者接受奥希替尼+阿来替尼联合治疗2个月前后的胸部CT扫描图
（左）一线奥希替尼治疗进展后基线胸部CT检查，显示胸膜和胸壁有转移性病变。
（右）奥希替尼+阿来替尼联合治疗2个月后胸部CT检查，显示靶病变显著缩小（-90%）。
总结
总之，当EGFR-TKI治疗耐药后检测到ALK融合时，同时靶向EGFR和ALK是一种有前途的策略。期待前瞻性临床试验的结果发布，以证明是否应将这种联合方案推荐给EGFR-TKI耐药时发生可靶向基因组变异的患者。
参考文献
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2.Saw SPL，Le X，Hendriks LEL，Remon J.New treatment options for patients with oncogene-addicted non-small cell lung cancer focusing on EGFR-mutant tumors.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2024;44(3):e432516.
3.Mok TSK，Kim S-W，Wu Y-L，et al.Gefitinib plus chemotherapy versus chemotherapy in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer resistant to first-line gefitinib(IMPRESS):overall survival and biomarker analyses.J Clin Oncol.2017;35(36):4027-4034.
4.Chaft JE，Oxnard GR，Sima CS，Kris MG，Miller VA，Riely GJ.Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to erlotinib or gefitinib:implications for clinical trial design.Clin Cancer Res.2011;17(19):6298-6303.
5.Wu Y-L，Guarneri V，Voon PJ，et al;INSIGHT 2 investigators.Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib(INSIGHT 2):a multicentre，open-label，phase 2 trial.Lancet Oncol.2024;25(8):989-1002.
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10.Kasi PM，Lee JK，Pasquina LW，et al.Circulating tumor DNA enables sensitive detection of actionable gene fusions and rearrangements across cancer types.Clin Cancer Res.2024;30(4):836-848.
11.Li W，Guo L，Liu Y，et al.Potential unreliability of uncommon ALK，ROS1，and RET genomic breakpoints in predicting the efficacy of targeted therapy in NSCLC.J Thorac Oncol.2021;16(3):404-418.
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