胰腺癌（PC）是一种预后极差的疾病，全球5年生存率仅为12%。手术是目前唯一可能治愈PC的方法，但大多数患者在确诊时已处于晚期，失去手术机会。2型糖尿病（T2DM）与PC的关系复杂且双向。长期T2DM是PC发生的一个明确危险因素，可能与系统性炎症、高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。相反，新发糖尿病（＜3年）也被认为是PC的早期表现（3c型糖尿病或胰源性糖尿病），近25%的PC患者在诊断时伴有新发糖尿病。研究表明，长期T2DM患者患PC的风险几乎是普通人的两倍，而新发糖尿病患者患PC的风险则较普通人高出八倍。
编者按：胰腺癌（PC）是一种预后极差的疾病，全球5年生存率仅为12%。手术是目前唯一可能治愈PC的方法，但大多数患者在确诊时已处于晚期，失去手术机会。2型糖尿病（T2DM）与PC的关系复杂且双向。长期T2DM是PC发生的一个明确危险因素，可能与系统性炎症、高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。相反，新发糖尿病（＜3年）也被认为是PC的早期表现（3c型糖尿病或胰源性糖尿病），近25%的PC患者在诊断时伴有新发糖尿病。研究表明，长期T2DM患者患PC的风险几乎是普通人的两倍，而新发糖尿病患者患PC的风险则较普通人高出八倍。
阿司匹林作为一种常用的非甾体抗炎药，已在其他消化道癌症中显示出化学预防作用。然而，关于阿司匹林在T2DM患者中预防PC的具体效果，目前研究尚不充分。近日，中国香港大学张嘉盛（Ka-Shing Cheung）教授及梁伟强（Wai-Keung Leung）教授团队在Gut（IF=23.1）杂志发表了一项研究，探讨了在新诊断的T2DM患者中，阿司匹林使用与PC风险、PC相关死亡率和全因死亡率之间的关系。
研究设计与方法
该研究为一项回顾性队列研究，利用香港医院管理局（HA）临床数据分析与报告系统（CDARS）的电子数据库，纳入了2001年1月1日至2015年12月31日期间新诊断的成人T2DM患者。排除标准包括PC病史、胰腺囊肿、IgG4疾病或胰腺切除术。为排除T2DM与PC之间的反向因果关系，该研究还排除了在T2DM诊断后1年内被诊断为PC的患者，以及观察期不足1年的患者。该研究主要终点为PC，次要终点为PC相关死亡率和全因死亡率。阿司匹林使用被视为时间依赖变量（≥180天/年）以处理永恒时间偏倚（immortal-time bias），并采用多变量Cox回归模型得出调整后的风险比（aHR）。倾向性评分（PS）匹配作为次要分析。
研究结果
该研究共纳入343 966例新诊断的T2DM患者，中位随访时间为10.5年。患者平均年龄为58.8岁，男性占52.2%，平均BMI为26.2 kg/m²。在基线时，31.2%的患者有吸烟史，4.7%的患者有饮酒史。在PS匹配队列中，选择了121 220例患者（占初始队列的35.2%），包括24 244例阿司匹林使用者和96 976例非使用者。匹配后，阿司匹林使用者和非使用者之间的基线特征均得到良好平衡。
（1）阿司匹林使用与PC发生风险的关系
在中位随访10.5年后，共有1 224例（0.36%）T2DM患者发展为PC。时间依赖分析显示，阿司匹林使用与PC风险降低相关（aHR：0.58；95%CI：0.49~0.69）。在PS匹配分析中，结果保持一致（aHR：0.61；95%CI：0.48~0.77）（表1）。阿司匹林使用的持续时间和剂量与PC风险之间存在剂量-反应和持续时间-反应关系。
表1.阿司匹林使用与PC进展、PC相关死亡率和全因死亡率之间的关联
（源自文献）
（2）阿司匹林使用与PC相关死亡率和全因死亡率的关系
共有51 151例（14.9%）患者死亡，其中807例（0.2%）死于PC。阿司匹林使用与PC相关死亡率降低相关（aHR：0.43；95%CI：0.34~0.53），并与全因死亡率降低相关（aHR：0.78；95%CI：0.76~0.80）（表1）。在PS匹配分析中，结果保持一致。
（3）亚组分析
亚组分析显示，无论年龄、性别、BMI、吸烟史、时间加权平均HbA1c和Charlson合并症指数如何，阿司匹林使用均与PC风险降低相关。然而，在无饮酒障碍或长期T2DM患者中，阿司匹林的益处更为显著。在使用降糖药物（如二甲双胍和磺酰脲类）的患者中，阿司匹林使用也与PC风险降低相关。
讨论
研究结果显示，低剂量阿司匹林与新诊断T2DM患者PC风险降低42%相关，且这种保护作用在剂量-反应和持续时间-反应方式上均得到体现。这一发现与先前关于阿司匹林在其他癌症中化学预防作用的研究一致。
该研究具有一些优势。首先，该研究为首次专门研究新诊断T2DM患者中阿司匹林在预防PC中的作用。其次，该研究通过排除新发糖尿病患者和近1年内诊断为PC的患者，减少了反向因果关系的影响。此外，该研究还全面考虑了混杂因素，减少了偏倚。
然而，该研究也存在一些局限性。首先，无法获取患者PC家族史数据。其次，无法验证非处方药阿司匹林的使用或药物依从性。最后，该研究主要纳入了中国患者，限制了结果的普适性。
结论
该研究表明，在新诊断的T2DM患者中，阿司匹林使用与PC风险、PC相关死亡率和全因死亡率降低相关。这一发现为阿司匹林作为T2DM患者PC预防的潜在策略提供了有力证据。未来需要更多研究来验证这些发现，并探索阿司匹林预防PC的具体机制。
参考文献：Tan JT，Mao X，Cheng HM，Seto WK，Leung WK，Cheung KS.Aspirin is associated with lower risk of pancreatic cancer and cancer-related mortality in patients with diabetes mellitus.Gut.Published online January 2，2025.doi:10.1136/gutjnl-2024-333329
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